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基因与疾病 |感染瞬间:科学家首次模拟再现新冠病毒入侵人体细胞的“开门”一刻
时间:2020-02-23 14:26:48   

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(小视频来源网络)

北京时间2月21日凌晨,西湖大学周强团队在论文预印本网站bioRxiv发文,报道新冠病毒表面刺突糖蛋白(S蛋白)受体结合结构域(RBD)与细胞表面受体血管紧张素转化酶2(ACE2)全长蛋白的复合物冷冻电镜结构。

2月19日,该团队刚刚在bioRxiv上首次发表了新冠病毒细胞受体ACE2的全长结构。这两项重要成果的发布,揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱,成为新冠病毒研究方向上的另一个重大突破。


01
ACE2与S蛋白的前世今生


不久前,中国科学院武汉病毒所石正丽团队在 Nature 发表的研究论文中,证实新冠病毒感染人体细胞的关键就在于S蛋白与ACE2蛋白的结合。根据美国得克萨斯大学奥斯汀分校疫苗研究中心的McLellan团队的最新解析结果,新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在,每一个单体中约有1300多个氨基酸,其中300多个氨基酸构成了RBD,即S蛋白与ACE2相联结的地方,相当于这些氨基酸共同握着能够打开人体大门的钥匙。

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RBD-ACE2-B0AT1复合物的冷冻电镜密度图,框内为RBD与ACE2的相互作用界面(图片来源网络)


02
 S蛋白如何抓住“门把手”ACE2?


对于ACE2与S蛋白之间的关系,西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻:“如果把人体想象成一间房屋,把新冠病毒想象成强盗,那么,ACE2就是这间房屋的‘门把手’;S蛋白抓住了它,便打开了进入人体细胞的大门。

在形态上,新冠病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面,又像病毒的一只手,紧紧抓住ACE2,这一点与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的RBD与SARS病毒的序列也非常像,相似性达到82%。进一步分析,研究人员可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸与ACE2相互作用。

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新冠病毒S蛋白受体结合结构域(RBD)和ACE2的相互作用示意图(图片来源网络)

对比此前已经解析出来的SARS病毒与ACE2的相互作用,研究人员发现,新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。这也许可以解释为什么新冠病毒和SARS与ACE2的结合能力不一样,这种结合能力可能影响了病毒的传染力。但究竟是增强还是减弱,还需要通过其他实验手段验证。


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RBD-ACE2-B0AT1复合物与冠状病毒S蛋白的结构比较,二者通过RBD结构域锚定在一起。(左,新型冠状病毒2019-nCoV;右,SARS-CoV)(图片来源网络)

03
推门而入,引发混战


抓住了ACE2这个“门把手”后,新冠病毒会迅速入侵肺部细胞。进入细胞后的病毒会脱去外壳,将RNA释放到细胞质中。冠状病毒RNA带有5’甲基化端和3’多聚腺苷酸尾,能够附着在细胞的核糖体上。冠状病毒的基因组中编码了一种复制酶,复制酶能够利用宿主细胞的机制让RNA病毒基因组转录成新的RNA拷贝。当不同蛋白被制造出来后,病毒就会在内质网腔中被组装,并通过高尔基小囊泡最终被输送到细胞外。新的病毒会继续运用相同的机制感染更多细胞,造成感染并引发严重的肺炎等呼吸系统疾病。


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                                                                    新冠病毒在细胞中生长的电子显微镜图像(图片来源网络)

此时,一旦细胞最好的网赌软件到病毒,就会启动自身免疫反应,清除损伤,修复肺部。正常情况,发炎过程受严格控制,并仅限被感染的区域。但有时免疫系统会反应过度,引发“细胞因子风暴”。免疫细胞杀死病毒的同时,也杀死健康组织,肺损伤将持续下去,最终导致呼吸衰竭。即使没有死亡,一些病人也会罹患永久性的肺损伤。


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细胞因子风暴(图片来源网络)


04
看清了敌人的真面目,特效药还远吗?


周强研究员表示,只有认清敌人的真面目,才能制定有效的作战方案、研发有效药物。尽管对ACE2全长蛋白结构和复合物结构的解析属于基础研究领域的突破,与特效药物的研发没有必然联系,但从另一方面讲,它们又确实非常重要。因为,蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能,看清新冠病毒S蛋白、人体细胞受体ACE2以及两者相互作用的结构,相当于看清了“敌人的样子”,为后续科学家的靶向药物研究开发提供了最好的网赌软件手段和坚实的科学基础。

上述研究成果的一个重要意义在于,计算生物学的研究人员可以在此基础上去构建不同的模型,进而展开具有针对性的研究,判断什么样的突变可能会进一步加强S蛋白与ACE2的相互作用,从而设计针对S蛋白或者ACE2蛋白的药物和抗体;又或者设计小分子破坏它们之间的相互作用。这些都为药物设计和最好的网赌软件手段开发提供坚实的基础。

我们有理由相信,随着抗击新冠病毒征程上一个又一个里程碑成果的发布,尤其是中国科研力量的崛起和贡献,新冠病毒疫苗及有效药物也将很快诞生。与此同时,我们也应该认识到,疫苗研发等科研工作本就不是一蹴而就的事情,对于当今人类健康所面临的各种威胁,也还有许多未知等待科学家们探索。

参考文献:

[1] Zhou P, Yang X, Wang X, et al. Apneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin.Nature (2020). http://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

[2] Wrapp D, Wang NS, Corbett KS, et al.Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion contion. bioRxiv preprint (2020). http://doi.org/10.1101/2020.02.11.944462

[3] Yan RH, Zhang YY, Li YN, et al. Structureof dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1. bioRxiv preprint (2020).http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1

[4] Yan RH, Zhang YY, Guo YY, et al. Structuralbasis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2. bioRxiv preprint(2020). http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1

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