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基因与疾病 | S蛋白:揭开新型冠状病毒高传染性之谜
时间:2020-02-21 14:25:42   

北京时间2月16日凌晨,来自美国得克萨斯大学奥斯汀分校疫苗研究中心的McLellan团队在生物学预印本网站bioRxiv上发表了新型冠状病毒的核心组件刺突糖蛋白(简称S蛋白)3.5埃的冷冻电镜结构。


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该研究通过冷冻电镜Cryo-EM技术,解析了新冠病毒S蛋白三聚体的3.5埃的近原子分辨率结构,从生物物理及结构生物学的角度加深了我们对新冠病毒的认知。



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S蛋白为何如此重要?

冠状病毒的刺突糖蛋白(Spike glycoprotein, S glycoprotein)是Ⅰ型跨膜糖蛋白,也是病毒最大的结构蛋白,其包含了病毒的主要抗原决定簇,能够刺激机体产生中和抗体和介导免疫反应,通常包括由球状的受体结合亚基S1和棒状的融合亚基S2两部分。S1亚基决定了受体细胞的表面受体的特异性,而S2亚基决定了病毒进入细胞的融合过程的特性。不久前,中国科学院武汉病毒所石正丽团队在Nature 发表的研究论文中证实新冠病毒感染人体细胞的关键就在于S蛋白与ACE2蛋白的结合在SARS病毒和MERS病毒中,S蛋白也行使着同样的作用。可以说,S蛋白决定了病毒的宿主范围和特异性,是宿主中抗体的重要作用位点,同时也是疫苗设计、治疗性抗体和诊断方法的关键靶标。


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美国疾病控制中心(CDC)创建的新冠病毒立体模型(图片来源于网络)


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为何新冠病毒的传染性如此之强?

ACE2是位于人体肺部上皮细胞表面的一种蛋白。新冠病毒可能和SARS病毒一样,都通过其S蛋白与人体ACE2蛋白结合,导致ACE2的形状结构发生变化,从而介导病毒进入细胞内。病毒在细胞内扩增,生成更多的新病毒颗粒,释放后进一步感染周围正常细胞。



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冠状病毒通过表面的S蛋白与宿主细胞表面受体ACE2结合进入细胞(图片来自网络)


McLellan团队解析了新冠病毒S蛋白三聚体预融合构象的近原子分辨率结构,发现在多数时候新冠病毒S蛋白三聚体的三个受体结合域(Receptor-bindingdomains,RBDs)中的一个发生了旋转,使得其更容易与细胞表面的受体相互作用。同时发现人体ACE2蛋白与新冠病毒S蛋白结合的亲和力,比与SARS病毒S蛋白结合的亲和力高10倍以上。这种高亲和力,助推了新冠病毒人传人的容易程度。

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新冠病毒S蛋白与人ACE2蛋白具有高亲和力(图片来源于网络)

当然,病毒的传染性除了与进入人体细胞的容易程度有关外,还与机体免疫力、病毒在细胞内的复制快慢等多种因素有关。



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 是否可以将针对SARS病毒的疫苗用于新冠病毒?

不可简单将针对SARS的疫苗用于新冠病毒。此前有研究认为,由于SARS病毒的S蛋白和新冠病毒S蛋白高度相似,因此,靶向SARS病毒S蛋白的抗体也有可能能够作用于新冠病毒。


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新冠病毒和SARS病毒S蛋白结构对比(图片来源于网络)


虽然新型冠状病毒的S蛋白与SARS病毒整体上看相似度很高,但在结构上仍然存在差异。为此,McLellan团队专门测试了三种用于结合SARS病毒S蛋白的单克隆抗体,结果发现这些抗体并不能与新冠病毒S蛋白产生交叉反应,这也意味着SARS病毒的抗体并不能用于新冠病毒, 针对新冠病毒必须重新设计抗体和疫苗。

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已发表的SARS病毒的RBD单克隆抗体对新型冠状病毒RBD无明显结合(数据来源于网络)

参考文献

[1] WrappD, Wang NS, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spikein the prefusion conformation. bioRxiv preprint (2020). http://doi.org/10.1101/2020.02.11.944462

[2] ZhouP, Yang X, Wang X, et al. A pneumonia outbreak associated with a newcoronavirus of probable bat origin. Nature (2020). http://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7


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